Il farmaco sperimentale per l’Alzheimer Donanemab ha raggiunto il suo endpoint primario e rispetto al placebo ha mostrato un significativo rallentamento del declino cognitivo alla scala iADRS ( Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale ), una misura composita della attività cognitiva e della funzione quotidiana, nei pazienti con malattia sintomatica precoce.
Tuttavia, gli endpoint secondari chiave non sono stati centrati, forse anche per la ridotta dimensione dello studio di fase 2, TRAILBLAZER-ALZ, pur fornendo segnali numerici di efficacia.

TRAILBLAZER-ALZ ha arruolato pazienti affetti da malattia di Alzheimer in fase precoce, sintomatica, che a livello cerebrale presentavano le caratteristiche placche della malattia.
I sintomi sono stati misurati mediante la scala iADRS.

Nel corso di 76 settimane di studio, i 131 volontari che hanno ricevuto infusioni mensili di Donanemab, hanno presentato una riduzione di 6.9 punti alla scala iADRS di 144 punti. In confronto, le 126 persone che hanno ricevuto placebo hanno visto i propri punteggi scendere di 10.1 punti, una differenza statisticamente significativa di 3.2 punti.

Già a partire da 36 settimane dopo l'inizio del trattamento, è stata osservata una differenza significativa nel declino cognitivo alla scala iADRS.
I partecipanti allo studio avevano un punteggio medio di 106 punti all'inizio dello studio.

Inoltre, il 40% dei partecipanti trattati con Donanemab ha raggiunto la negatività per l'amiloide già 6 mesi dopo l'inizio del trattamento, e il 68% ha raggiunto questo obiettivo entro 18 mesi.

Donanemab è un anticorpo monoclonale che è stato disegnato per legare una forma specifica di beta-amiloide, la forma N-terminale piroglutammata, e quindi produrre una rapida e completa eliminazione delle placche amiloidi.

Utilizzando la scala CDR-SB ( Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes ), le persone trattate con Donanemab non hanno mostrato significativi miglioramenti rispetto a quelli che assumevano placebo quando i partecipanti sono stati valutati alla fine dello studio a 76 settimane.

CDR-SB, che valuta la memoria dei pazienti e chiede ai caregiver informazioni riguardo ai sintomi, è considerata una misura importante dalla Agenzia regolatoria degli Stati Uniti ( Food and Drug Administration; FDA ).

Oltre alla scala CDR-SB, sono state utilizzate: la sottoscala cognitiva a 13-item ADAS-Cog13 ( Alzheimer's Disease Assessment Scale ), ADCS-iADL ( Alzheimer's Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily Living Inventory ), e MMSE ( Mini-Mental State Examination ), così come il cambiamento del carico di amiloide e di proteine tau alla tomografia a emissione di positroni ( PET ).

La differenza tra il gruppo Donanemab e il gruppo placebo nel cambiamento dal basale a 76 settimane è stato pari a -0.36 ( IC 95%, da -0.83 a 0.12 ) per il punteggio CDR-SB, -1.86 ( IC 95%, da -3.63 a -0.09 ) per il punteggio ADAS-Cog13, 1.21 ( IC 95%, da -0.77 a 3.20 ) per il punteggio ADCS-iADL, e 0.64 ( IC 95%, da -0.40 a 1.67 ) per il punteggio MMSE.

Il profilo di sicurezza di Donanemab è risultato coerente con le osservazioni dei dati di fase 1. Nel gruppo di trattamento con Donanemab, le anomalie di imaging legate all'amiloide di tipo edema ( ARIA-E ) si sono verificate nel 26.7% dei partecipanti trattati, con un'incidenza complessiva del 6.1% di ARIA-E sintomatica; la maggior parte dei casi di ARIA-E si è verificata entro le prime 12 settimane dall'inizio del trattamento.
Altri eventi avversi comuni nel gruppo di trattamento con Donanemab hanno incluso eventi correlati a ARIA-H come microemorragie ( 7.6% ) e siderosi superficiale del sistema nervoso centrale ( 13.7% ), nausea ( 10.7% ) e reazione correlata all'infusione ( IRR ) ( 7.6% ).
Gravi reazioni IRR o d'ipersensibilità si sono verificate nel 2.3% dei partecipanti trattati con Donanemab.

Nel braccio Donanemab, il 30.5% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso e la metà di queste interruzioni erano dovute a eventi legati ad ARIA.
I pazienti con interruzioni del trattamento sono stati autorizzati a continuare la sperimentazione. ( Xagena_2021 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2021

Xagena_Medicina_2021